百济神州宣布，替雷利珠单抗的全球Ⅲ期临床试验RATIONALE 301研究达到主要终点，在治疗一线不可切除的肝细胞癌（HCC）成人患者中，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，展示出在总生存期（OS）上的非劣效性，其安全性特征与既往研究一致，未报告新的安全性警示。
在中国，肝癌素有“癌中之王”之称。因具有起病隐匿、进展迅速、恶性程度高且易复发转移的特点，约80%的肝癌病人首次确诊时已为晚期，仅有约三成的患者存在手术切除的机会。即使接受了根治性手术治疗，仍有60-70％的患者在5年内发生复发和转移，男性患者的总体五年生存率仅为12%。
中国肝癌的发病率和死亡率分别居于恶性肿瘤的第四位和第二位，全球每年超过一半的肝癌新发和死亡病例发生在中国。尽管我国在筛查、监测方法和影像学方面均已取得进步，但要摆脱“肝癌大国”的帽子，还需要政府、医务人员、企业、患者等多方共同努力。
从免疫学的角度看，肝脏是一个非常特殊的器官，肝脏内特殊的抑制免疫反应的细胞群使肝脏成为了免疫豁免器官。然而，对于肿瘤患者，在肝脏微环境中，这些免疫抑制细胞却能帮助肿瘤细胞躲避机体T淋巴细胞的杀伤，导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）能够促进肿瘤微环境中T细胞活化增殖，恢复T淋巴细胞的活性，实现杀伤癌细胞的作用。
此番涉及的RATIONALE 301（NCT03412773）是一项随机、开放性的全球Ⅲ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗对比索拉非尼，作为一线治疗不可切除的HCC成人患者的效果。此研究的主要终点是两个治疗组OS的非劣效性比较。关键次要终点是盲态独立审查委员会（BIRC）根据RECIST1.1版评估的总缓解率（ORR）。其他次要终点包括有效性评估（如根据BIRC评估的无进展生存期、缓解持续时间和至疾病进展时间）和健康相关生活质量指标，以及安全性与耐受性。
据悉，RATIONALE301入组了来自美国、欧洲和亚洲的600余名患者，尽管此次并公布试验的具体数据，但百济神州透露，该临床研究的结果让其备受鼓舞，将在即将召开的学术会议上分享完整的安全性和有效性数据。
事实上，早在2021年6月，国家药品监督管理局就批准了替雷利珠单抗单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。替雷利珠单抗在肝癌领域获批的第一个适应症，是基于RATIONALE 208研究的良好结果。这是一项全球、多中心的II期研究，旨在评估单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的HCC的疗效和安全性。该研究总共入组249例患者，其中122名中国患者，入组的患者基线水平相比同类研究更差，病情更复杂，恶性程度更高。
相比于其他已经公布的全球或中国肝癌二线单药PD-1药物的临床研究，RATIONALE 208的入组患者并不仅限于一线治疗失败的患者，有44.6%的患者接受过二线及二线以上治疗，这也就意味着即便患者已经历过多线治疗，也可能通过替雷利珠单抗获益。
令人欣喜的是，尽管入组患者的基线条件更差，RATIONALE 208研究还是取得了很好的结果：中位PFS达2.7个月，中位OS达13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据，证实了替雷利珠单抗的卓越疗效，这也让业界更期待其在一线治疗的结果。
回顾整个肝癌一线治疗发展史，口服小分子多激酶抑制剂索拉非尼具有非常地位。2007年，欧洲和美国药监机构相继批准索拉非尼用于晚期肝细胞癌的治疗，而我国于2009年批准索拉非尼用于晚期肝癌的一线治疗。在后来的十多年里，索拉非尼都以出色的治疗效果稳居肝癌一线治疗的宝座。彼时，无法切除的晚期肝癌患者要进行药物治疗，除索拉非尼外，别无选择。而这一局面，直到2018年才得以改变。
2018年9月，我国批准仑伐替尼用于晚期肝癌的一线治疗。在索拉非尼和仑伐替尼头对头的大型III期临床研究中，仑伐替尼的表现非常亮眼。与索拉非尼对比，仑伐替尼可明显提高晚期肝癌患者的客观缓解率（24%VS9%）和无进展生存期（7.3个月VS3.6个月）。自此，晚期肝癌的一线治疗进入“索仑对垒时代”。
时至今日，更多药物对肝癌的一线治疗中仍在持续探索。从临床研究的进展情况来看，免疫治疗似乎是对抗肝癌最有潜力的武器之一。但事实上，目前PD-1/L1免疫治疗药在国内获批最多的适应症是淋巴瘤、黑色素瘤、肺癌等瘤种，而肝癌还没有任何一种免疫治疗药物获批用于一线治疗。但是已经有大量类似替雷利珠单抗的临床试验证明，PD-1/L1免疫治疗药对肝癌也有显著的疗效。
比如BMS开发的纳武利尤单抗（下称“O药”），得益于一项名为CheckMate 040的全球临床试验，O药在美国被批准用于治疗肝癌。临床试验结果表明，O药一线治疗肝癌，客观有效率在20%左右，二线治疗肝癌，客观有效率在15%左右。
更为重要的是，O药还能让晚期肝癌病人的生存期显著延长。O药一线治疗晚期肝癌，患者中位总生存期达到了28.6个月；二线治疗，中位总生存期也在15个月以上。同时，该临床试验发现，O药治疗肝癌的副作用可控制可预测，安全性比化疗要好很多。
2021年9月，默沙东也宣布帕博利珠单抗（下称“K药”）治疗亚洲晚期HCC患者的III期KEYNOTE-394试验达到了总生存期(OS)的主要终点。研究发现，与安慰剂加最佳支持治疗相比，K药加最佳支持治疗（BSC）在OS方面有显著改善。该研究也达到了其无进展生存(PFS)和客观缓解率(ORR)的关键次要终点。
KEYNOTE-394是一项随机、双盲、III期临床试验，评估K药+最佳支持治疗与安慰剂+最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌患者的疗效。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DOR和DCR。在该研究中，对索拉非尼进展或不耐受的患者随机分为帕博利珠单抗200mg/3周+BSC组(n=278)和安慰剂+BSC组(n=135)。结果显示，K药+BSC组的中位无进展生存期为3.0个月，安慰剂+BSC组为2.8个月；中位OS分别为13.9个月和10.6个月。
在联合用药方面，近年来临床可用的“武器”也在逐步丰富。当前已获批的方案包括贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的“AT”组合，以及贝伐珠单抗联合信迪利单抗的“双达”组合。此外，卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼的方案也在进一步探索中。目前，临床上常用的K药联合仑伐替尼的“可乐”组合在真实世界中无论是疗效或是安全性均较为良好，作为目前唯一的两个单药都获得III期阳性结果的联合方案亦备受瞩目。
无论是“T+A组合”、“双艾方案”抑或是“双达方案”以及国产PD-1联合靶向药治疗，业界预计未来都将快速分割中国肝癌治疗大市场。有业内人士指出，集采下，仑伐替尼大幅降价，PD-1+仑伐替尼的年治疗费用将显著下降，进而影响临床选择和一线肝癌市场格局。虽然没有“头对头”对比，但对于肝癌患者而言，PD-1+贝伐珠单抗与PD-1+仑伐替尼，效果方面很可能没有非常巨大的差别。临床端的两种方案选择在过去没有特别明显的差距，如今价格和使用便利性上的因素，结合医保控费和未来DRG/DIP改革导向，肝癌一线治疗市场很可能会因为此次集采呈现出完全不同的结果。
